Por Natália Cancian e Ana Bottallo
A Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) decidiu nesta sexta-feira (4) aprovar, de forma condicional e com restrições, novos pedidos de aval à importação de doses das vacinas contra a Covid Covaxin, da Índia, e Sputnik V, da Rússia.
A votação ocorreu por quatro votos a um nos dois casos. A medida –que abre espaço para a utilização dessas vacinas– ficará sujeita, porém, ao cumprimento de condições específicas. Entre elas, está realização de estudos extras de efetividade, entrega de novos dados pelos fornecedores, aprovação de lotes pelo INCQS (instituto que atua no controle de qualidade de produtos de saúde) antes da distribuição e restrição de uso a alguns públicos e a determinados centros de saúde.
A Anvisa diz ainda que o uso de ambas as vacinas pode ser suspenso em caso de novas avaliações da agência ou da OMS (Organização Mundial de Saúde).
A posição segue recomendação da área técnica da agência, que analisou dados apresentados nos pedidos para os dois imunizantes –desenvolvidos pelas empresas Bharat Biotech (no caso da Covaxin) e Instituto Gamaleya (Sputnik V).
Essa é a segunda vez que a agência se reúne para avaliar um possível aval excepcional à importação dessas vacinas. Em março, a Anvisa negou um pedido de importação da Covaxin feito pelo Ministério da Saúde. Entre os motivos, estava a falta de dados mínimos exigidos para análise e de certificado de boas práticas de fabricação.
Parecer negativo também foi dado no fim de abril a pedidos feitos por dez estados para importar a Sputnik V. Na ocasião, porém, além da falta de dados, a agência apontou falhas técnicas em estudos e na produção da vacina que podem trazer riscos à segurança e qualidade do imunizante. A avaliação, assim, foi alterada em parte nesta sexta (4), a partir do parecer de técnicos da agência.
Segundo o gerente-geral de medicamentos da Anvisa, Gustavo Mendes, a recomendação de condições à aprovação ocorreu como alternativa diante de incertezas que ainda existem nos dados. “Não estamos atestando qualidade, segurança e eficácia dessas vacinas. Existem pendências técnicas que precisam ser resolvidas”, afirmou.
“Contudo, a lei [14.124/2021, que abre espaço para importação excepcional] existe e foi pensada no contexto da pandemia, por isso há recomendação de que esse uso seja controlado.” Ele e outros técnicos da agência apresentaram dados e análise sobre os pedidos.
No caso da Sputnik V, as solicitações foram feitas por seis estados: Bahia, Maranhão, Sergipe, Ceará, Pernambuco e Piauí. Ao contrário do pedido anterior, porém, governadores enviaram dessa vez mais documentos, como uma cópia do relatório técnico emitido pela autoridade russa ao aprovar o registro condicional.
Mendes diz que o relatório trouxe novos dados, mas ainda não respondeu a todas as dúvidas que foram levantadas na última análise. A principal delas era em relação à possível presença, segundo dados apresentados em março pelo instituto russo, de adenovírus replicante na vacina, o que indicaria riscos à segurança do imunizante.
No desenvolvimento dessa vacina, o adenovírus (um vírus de resfriado comum) é modificado para apresentar parte do material genético do coronavírus Sars-CoV-2 e “desligado”, ou seja, ele não pode ser capaz de se replicar. Ao entrar em contato com o coronavírus, o corpo produz anticorpos e responde à presença do patógeno.
Segundo o Instituto Gamaleya, a Sputnik V é feita sem que haja essa presença de partículas virais replicantes. Já a agência diz ter recebido, na primeira análise, dados do próprio fabricante que apontavam o problema.
De acordo com Mendes, nos novos documentos, a especificação sobre a presença de adenovírus foi alterada. O relatório técnico russo afirma que é aceitável a presença no organismo em humanos de 33 a mil partículas de adenovírus replicante competente (RCA, na sigla em inglês) por dose. Mendes, porém, diz que os parâmetros para essa determinação não ficaram claros no relatório.
As incertezas ocorreram em outros pontos de análise. O relatório aponta que a vacina tem eficácia de 91,6% para casos sintomáticos e 100% para casos graves. Também diz que a vacina apresenta bom perfil de segurança.
Ao mesmo tempo, porém, também deixa pontos pendentes, aponta o gerente.
O documento não apresenta, por exemplo, informações sobre a frequência de reações adversas relatadas, informa. Também faltam informações sobre o desenho do estudo e avaliação dos resultados de eficácia e segurança. E embora afirme que o produto não contém impurezas, o relatório não traz informações sobre como ocorre seu controle.
A ausência de alguns dados também foi apontada pela equipe técnica em relação à vacina indiana Covaxin. O novo pedido de importação dessa outra vacina foi feito pelo Ministério da Saúde na última terça (25). O objetivo era obter aval para distribuição de 20 milhões de doses.
Mendes, porém, frisou que ainda há pontos de incerteza, como o fato de que o estudo clínico de fase 3 –que confirma dados de segurança e verifica a eficácia–ainda não teve todos os dados apresentados, e não há informações completas da estabilidade da vacina.
Segundo os dados, a Covaxin teve a sua eficácia estimada com base em uma análise preliminar de 78% para casos leves e moderados de Covid-19 e de 100% contra casos graves. Os participantes, no entanto, foram avaliados por apenas 45 dias, tempo inferior ao preconizado pela OMS, de pelo menos dois meses.
“A Anvisa não teve acesso aos relatórios completos dos estudos clínicos conduzidos. O tipo e frequência de reações adversas, por exemplo, não foram apresentados, com exceção de alguns dados limitados”, disse o gerente. Por outro lado, foram apresentados dados que permitiram comprovar boas práticas de fabricação, o que era um ponto pendente na análise.
Diante da situação, a área técnica recomendou que fossem adotadas condições e restrições para aprovação para as duas vacinas. No caso da Sputnik, a proposta foi de que a vacina seja distribuída e utilizada em condições controladas “com condução de estudo de efetividade”.
Outra é que os lotes que venham para uso no Brasil sejam aprovados pelo INCQS, por meio de análise em laboratório que demonstre ausência de adenovírus replicante.
Já para a Covaxin, a área técnica agência sugeriu que haja sejam apresentados dados clínicos extras de segurança e imunogenicidade. A aprovação do INCQS também seria necessária, mas para verificar outros critérios, como potência e qualidade.
Outras condições valeriam para ambos os imunizantes. É o caso de restrições na oferta a alguns grupos. Entre outros grupos, as vacinas não poderiam ser usadas por gestantes, lactantes, mulheres que desejam engravidar nos próximos 12 meses, pessoas com doenças graves ou não controladas ou aquelas que tenham histórico de reações ou hipersensibilidade a componentes da vacina.
Os interessados na importação também devem fornecer os rótulos e bulas em português da vacina e são responsáveis por emitir notificações à Anvisa sobre quaisquer eventos adversos verificados com seu uso. Estados e Ministério da Saúde também devem informar que as vacinas “não possuem avaliação da Anvisa quanto aos critérios de qualidade, eficácia e segurança”.
Após apresentação da área técnica, a votação foi alvo de longo debate, que durou mais de seis horas.
Relator das duas propostas, o diretor Alex Campos frisou o risco de nova onda da Covid e a necessidade de acelerar a vacinação no país para votar a favor da importação ‘condicional’. Ele reconheceu que há lacunas em dados, mas defendeu que os condicionantes permitam o uso das vacinas com proteção da população.
O diretor, porém, sugeriu critérios adicionais em relação à quantidade de doses. Com isso, governadores só poderiam importar e distribuir doses equivalente a 1% da população de cada estado no caso da Sputnik V, o que dá um total de 928 mil doses.
O mesmo valeria para a Covaxin, mas em relação à população nacional –o que traria 4 milhões de doses, segundo a agência, considerando duas aplicações. A proposta foi seguida por quatro dos cinco diretores.
Já a diretora Cristiane Jourdan defendeu, em análise, a não aprovação. “Ainda que sejam estabelecidos condicionantes, penso que as incertezas superam quaisquer medidas que tenham intuito de mitigar riscos”, disse.
Meiruze Freitas, por sua vez, defendeu que outras vacinas aprovadas no mundo também foram alvo de condições e que a medida permite acesso a vacinas.
Dúvidas levantadas pela Anvisa
Veja abaixo as dúvidas levantadas pela agência e o que o Fundo Russo de Investimento Direto (RDIF, na sigla em inglês), principal financiador da vacina Sputnik V, respondeu.
A Anvisa demonstrou preocupação sobre a presença de adenovírus replicante na vacina.
Primeiro, é preciso entender como é feita uma vacina utilizando vetor viral não replicante, como é o caso da Sputnik V, mas também das vacinas Oxford/AstraZeneca, Janssen e CanSino Biologics.
O adenovírus (um vírus de resfriado comum) é modificado para apresentar parte do material genético do coronavírus Sars-CoV-2 e “desligado”, ou seja, o gene responsável por sua ativação é retirado. Assim, o vírus entra nas células humanas onde é transcrita a “receita” responsável por produzir a proteína S (de Spike, ou espícula, estrutura usada pelo vírus para se ligar às células do hospedeiro) do coronavírus, para que o corpo reaja, produzindo anticorpos, mas que deve ser incapaz de se replicar e infectar o organismo.
A vacina Sputnik V, de duas doses, usa dois adenovírus de resfriado comum, o Ad26 e o Ad5. Os genes do Ad5 responsáveis por essa replicação são o E1 e o E3.
Segundo o Instituto Gamaleya, a Sputnik V é feita utilizando somente o Ad5 sem essa região no genoma. Em nota à Anvisa, o instituto afirmou que “somente vetores não replicantes do tipo E1 e E3, que são inofensivos ao organismo, são utilizados na produção da Sputnik V”.
A possível confusão entre a observação feita pela agência e a nota do instituto pode se dar pelo critério de qualidade conduzido por ambas as agências, a brasileira e a russa. A Anvisa segue o padrão de agências internacionais de excelência, como a FDA norte-americana e a EMA europeia.
De acordo com a FDA, em vacinas de vetores virais deve ser considerado o limite de 1 RCA a cada 3×1010 partículas virais. De acordo com o virologista e professor da UFRJ Amilcar Tanuri, ao aplicar esse critério para a vacina seria esperado ter até 3,3 RCA por dose (cálculo baseado em uma dose da vacina contendo 1011 partículas virais).
Já na farmacopeia russa, o mesmo limite foi estabelecido como não mais de 100 RCA por dose de 1×1011 partículas virais, ou 30 vezes mais do que o limite da FDA. No entanto, embora esse fosse o limite preconizado pela agência russa, o Gamaleya afirma que o número de RCA nos dois componentes da vacina foi zero.
A Anvisa não teve acesso ao processo de esterilização da vacina pela fábrica.
Em nota enviada ao Instituto Gamaleya em março, antes da reunião no dia 26 de abril, a Anvisa solicitou os resultados dos estudos de validação da filtração esterilizante, que não haviam sido apresentados formalmente.
No relatório técnico enviado no final de maio à agência, o Gamaleya afirma que “a purificação consiste nas seguintes etapas: destruição celular por substância química, processamento enzimático, filtração, cromatografia, ultrafiltração, diafiltração (remoção de substâncias em suspensão) e filtração esterilizante”.
O instituto afirma ainda que a produção do IFA (ingrediente farmacêutico ativo) no sítio Medgamal do Centro de Pesquisa Nacional de Epidemiologia e Microbiologia FSBI N. F. foi certificado pela autoridade regulatória russa. O detalhamento do processo de esterilização, no entanto, não foi descrito no documento técnico.
Os dados de ensaio de fase 3 não permitem concluir se a Sputnik V atingiu os valores mínimos de eficácia e segurança exigidos.
O estudo de fase 3 da vacina Sputnik V foi publicado na revista científica The Lancet e encontrou uma eficácia de 91,6% da vacina até 42 dias após a segunda dose. O ensaio avaliou quase 20 mil voluntários com mais de 18 anos aleatoriamente alocados em dois grupos que receberam ou as duas doses da vacina ou uma substância placebo.
Dados de um estudo maior, com 40 mil participantes, ainda estão em andamento. Apesar da divulgação dos resultados interinos em uma importante revista científica e com revisão por pares, questionamentos sobre a metodologia e a transparência dos dados foram levantados.
Em uma carta à Lancet publicada no dia 12 de maio, um grupo de pesquisadores independentes de diversos países, incluindo Estados Unidos, França e Holanda, apontaram falhas no estudo, como a mudança na avaliação do objetivo primário da vacina de 42 dias após a primeira dose para a avaliação da eficácia após a segunda dose da vacina, além do critério para definição de caso sintomático de Covid, incluindo o resultado por exame RT-PCR, não ter sido bem estabelecido.
Ainda segundo a nota, os dados de eficácia em maiores de 60 anos não eram estatisticamente significaitivos. Os pesquisadores também solicitaram os dados brutos do estudo, mas afirmaram que não foi possível obter devido à detenção autoral dos dados pelo RDIF.
Em resposta, os cientistas do Gamaleya alegaram que a mudança no protocolo foi informada e modificada durante a publicação dos resultados na Lancet e que a avaliação dos participantes para medida de eficácia é acompanhada por até seis meses após a primeira dose, prazo ainda não atingido, mas que foi possível obter resultados preliminares de eficácia após a segunda dose com base nos casos de Covid detectados durante o estudo, ainda em desenvolvimento, e que esse valor é condizente com o objetivo primário do estudo. Em relação aos dados divididos por idade, os russos confirmaram que a eficácia da vacina foi estatisticamente significativa e dentro do intervalo de confiança de 95% para todas as faixas etárias. Não foram apresentadas justificativas para a não disponibilização dos dados brutos do estudo, que segue em andamento.
Recentemente, um estudo conduzido pelo fundo russo de eficácia na vida real, ou seja, após o uso em larga-escala no país, encontrou uma efetividade de 97,6% após as duas doses em 3,8 milhões de pessoas, entre 5 de dezembro de 2020 a 31 de março de 2021. A taxa de infecção 35 dias após a primeira dose foi de 0,027%.
Os dados de imunogenicidade da vacina não foram apresentados.
Segundo a Anvisa, com base nos dados do estudo de fase 3 não foi possível concluir sobre a produção de anticorpos e resposta imune celular porque os testes sorológicos utilizados não foram validados. Também não foram apresentados dados após 42 dias de aplicação da primeira dose (21 dias após a segunda) para avaliar a duração de resposta imune.
Em nota, o Instituto Gamaleya afirmou que o teste do tipo Elisa (ensaio de imunoabsorção enzimática) utilizado passou por validação e possui registro de certificação no país.
Na Argentina, dados do uso da vacina na população em Córdoba, no norte do país, e em profissionais de saúde na província de Buenos Aires apontaram para a chamada soroconversão, isto é, capacidade de induzir à produção de anticorpos até 44 dias após a segunda dose em 99,65% dos vacinados. A vacina induziu uma resposta de anticorpos de 100% nos indivíduos que não tiveram Covid no passado.
Dividindo por faixa etária, cerca de 96% das pessoas com menos de 60 anos apresentaram anticorpos no sangue após a primeira dose. Já nos indivíduos com mais de 60 anos a imunogenicidade foi ligeiramente menor, com 89% das pessoas apresentando anticorpos IgG anti-Sars-CoV-2 específicos após a primeira dose. O teste utilizado pelo Ministério da Saúde argentino, que conduziu os estudos, é o da Abbott de IgG anti-Sars-CoV-2, com registro autorizado também no Brasil pela Anvisa.
Não foram apresentados dados de por quanto tempo o adenovírus permanece no organismo, se ele pode se distribuir por outros órgãos e qual seu impacto nos órgãos sexuais.
A avaliação de biodistribuição da vacina e RCA feita pelo Instituto Gamaleya foi entregue à agência em 3 de maio e apresentou uma concentração de partículas virais do componente 1 da vacina (Ad26) concentradas principalmente no local da injeção intramuscular nos ratos estudados em laboratório até 24 horas após a aplicação da vacina.
No caso do componente 2, o Ad5, a presença de partículas virais não replicantes foi encontrada principalmente na musculatura, no local da injeção, e em fração menor no fígado. Não foram encontradas partículas virais nos órgãos reprodutores e germinativos em quantidades detectáveis.
Não foram apresentados dados sobre possíveis efeitos adversos graves da vacina.
Segundo a Anvisa, o órgão buscou informações sobre efeitos adversos após o uso da Sputnik V em um repositório da OMS (Organização Mundial da Saúde) que reúne monitoramento de agências de farmacovigilância (chamado VigiLize) e não encontrou dados.
A farmacovigilância é a etapa após a autorização para uso definitivo ou emergencial de um medicamento ou vacina em que a agência regulatória local coleta dados e registros de eventos adversos na população. A agência também se mostrou preocupada com a possibilidade de ocorrência de eventos tromboembólicos raros, à semelhança dos efeitos após as vacinas da Oxford/AstraZeneca e Janssen.
No ensaio clínico de fase 3 conduzido na Rússia, foram registrados 70 eventos adversos graves durante o estudo, nenhum relacionado à vacina. No estudo de eficácia em pessoas com mais de 60 anos, foram registrados 17 eventos adversos, dos quais apenas um foi classificado como grave, um caso de fibrilação atrial (arritmia cardíaca). De acordo com os pesquisadores do Instituto Gamaleya, esse evento foi avaliado por um comitê de monitoramento de segurança da vacina independente e não foi encontrada uma relação causal com a vacina.
Por outro lado, os russos alegam que dados do uso da vacina Sputnik V no próprio país e em outros 61, representando a aplicação em mais de 35 milhões de pessoas em todo o mundo, não apresentaram efeitos adversos graves associados à vacina. Na Argentina, um relatório formulado pelo Ministério da Saúde e apresentado à ANMAT, a agência regulatória do país, após o uso em mais de 5,4 milhões de pessoas apontou a ocorrência de efeitos leves e moderados em 99% (28.952) dos efeitos reportados, e somente 280 (0,95%) levaram a algum tipo de hospitalização.
As empresas responsáveis pela produção da vacina na Rússia não apresentaram relatórios de aprovação técnica.
Segundo a Anvisa, os lotes dos pedidos de importação provêm de diferentes fábricas, sendo uma fábrica responsável por produzir o IFA e outra pelo produto acabado (envase final).
Em resposta, o Gamaleya afirmou que o sítio Generium, responsável pela produção da matéria-prima, possui um contrato de manufatura com a empresa Ufa-Vita, que faz o envase e embalagem final do produto acabado. Ambos os sítios, ainda de acordo com o centro de pesquisa, foram inspecionados em 2021 e receberam certificado de boas práticas de fabricação pelo governo russo.
Um terceiro centro, o Medgamal, ligado diretamente ao Instituto Gamaleya, possui a certificação para a fabricação do IFA. A documentação de certificação dos três sítios, contudo, não foi formalmente apresentada à Anvisa no relatório técnico anexado para o aval desta sexta-feira ao qual a reportagem teve acesso.
Não foram apresentados dados sobre aumento na escala de produção laboratorial para industrial.
A produção da vacina, segundo o Gamaleya, ocorre em biorreatores com capacidade de volume de 5 litros, seguido por um aumento na escala de produção em biorreatores maiores para até mil litros, com o controle de qualidade durante todo o processo.
O centro afirma ainda que há a possibilidade de uma escala de produção intermediária, com o emprego da tecnologia em biorreatores de até cem litros, e posterior aumento da produção dos 100 para os 1.000 litros. O controle da produção foi aprovado e certificado pelo órgão federal Roszdravnadzor, que emite o registro de vacinas e medicamentos no país russo.
Os frascos da 1ª e 2ª dose da vacina apresentam rótulo em russo e podem confundir o profissional de saúde durante a aplicação do imunizante.
Segundo a Anvisa, os frascos referentes ao pedido de importação excepcional dos estados vêm com o rótulo em russo, usando o alfabeto cirílico, e são identificados como primeira e segunda dose por adesivos de cores azul (componente 1, ou Ad26) e vermelho (componente 2, ou Ad5).
Como o esquema de duas doses utiliza dois adenovírus diferentes, a Anvisa alega que a ausência de um rótulo com alfabeto latinizado ou escrito em português pode gerar confusão na aplicação das doses nos postos de vacinação no país. Esse não é visto como um ponto impeditivo para a aprovação, mas é um complicador para agência.
